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毒門秘方(2)--氰化物中毒的診斷與救治
中國醫藥大學附設醫院毒物科 洪東榮主任
氰化物被用來當作毒物下毒已有好幾世紀的歷史，由於其化學活性強，因此，被廣泛的應用在各種工業上。有用來當做燻蒸劑 (fumigant)以燻蒸船舶、倉庫；用在電鍍（electroplating）以萃取金銀礦；也可參與合成各種農藥用在殺蟲或驅鼠；在台灣臨床醫療上常見的中毒則發生在工廠或家裡從事金屬酸洗打光（metal polish）時暴露；另外亦常用在橡膠、皮革或塑膠生產等。當然非法毒魚使用的氰化物也是下毒或是自殺的常見來源。
氰化物是氰酸氣、無機氰化物及有機氰化物等之總稱。由於毒性相當強烈，其小動物的百分之五十致死劑量（LD50）約5毫克/每公斤體重，50-200毫克的量即可致人於死。加上其易溶於水，在水溶液中或遇到酸易於散出氰酸（HCN）氣體，甚至達到致死劑量而吸入致死。因此，工業上的意外中毒特別受到重視，也因為這些特性，無機氰化物亦被用來從事恐怖攻擊中的化學戰劑，環保署也因而將之列管為劇毒化學物質。
氰酸一般為無色但有苦杏仁味，容易辨認，可溶於水、醇及醚類。氰根 (CN-) 和鹽類或含碳基結合者則統稱為氰化物。氰化鹽類為無機氰化物，例如氰化鈉 (NaCN)、氰化鉀 (KCN) 及重金屬之氰化物等。和含碳基結合的氰化物則為有機氰化物(organic cyanide) 又稱為腈(nitrile)，例如甲基 (methyl group) 和結合稱為乙腈(acetonitrile，CH3CN)，乙烯基和氰根結合稱為丙烯腈(acrylonitrile，CH=CHCN)。其中無機氰化物使用最為廣泛，其造成的危害最常見且嚴重。重金屬的氰化物則常用於電鍍業，由於溶解度較低，意外中毒較為少見，但是長期暴露仍易於累積在人體，造成中毒。有機腈類則當做溶劑或除膠用，腈類本身毒性低，但吸收進人體經代謝後會產生氰根（CN-）造成中毒，而且症狀是延遲產生的。
氰化物的暴露還有一常見的狀況，即火災現場煙霧的暴露造成的氰化物中毒，尤其是室內火災。室內裝潢所使用的一些合成橡膠、合成聚合物等碳氫化合物燃燒時，除了產生一氧化碳外，亦會產生氰酸氣毒氣。火災現場的民眾吸入這些毒氣，可能造成嚴重中毒，因為一氧化碳及氰酸都是造成組織缺氧的傷害。因此，甚至有研究學者認為氰酸的傷害反而是造成火災嗆昏病人死亡的主要原因。
杏仁核蘋果子，櫻桃子或樹薯等則是天然氰化物的來源，其內含有氰酸的配醣體，當口服時，腸道內的醣解酶可以代謝杏仁核物質，放出氰酸造成中毒甚至死亡。但臨床上較常見長期攝時引起的慢性中毒，造成神經病變或者處理上述物質的廢水工廠，造成的暴露中毒。
中毒機轉 氰化物是作用相當快速的毒物之一，它可以經由呼吸道、腸胃道黏膜及皮膚吸收。吸到氰酸氣時，中毒症狀在幾秒鐘到幾分鐘即可出現，口服無機氰化鹽類的話則幾分鐘即可產生症狀，像喝毒蠻牛飲料中毒的病人ㄧ樣。至於吃下醣化氰化物及有機氰化物類等物質，症狀則可以延遲到 12 小時左右才出現。口服氰化物的吸收則受到胃液酸鹼度及氰化物本身的溶解度的影響，氰化物也很容易從眼睛及黏膜吸收，臨床上皮膚暴露造成中毒的則不常見。
氰化物一經吸收，很快就會經由血液循環全身。氰化物可以和體內相當多的蛋白質酵素結合，因而影響到細胞功能，其中最重要的是細胞色素氧化酶a3（Cytochrome oxidase a3)。氰化物進到細胞內即和細胞色素氧化酶的三價鐵離子(Ferric iron, Fe3+) 結合，阻斷粒線體上的電子傳遞，最後抑制細胞利用氧氣，使細胞無法進行有氧呼吸，細胞因而死亡。細胞死亡前，在缺氧情況下進行無氧代謝，因而產生乳酸堆積，造成嚴重的酸中毒。吸收的氰化物80%在肝臟代謝，它經由粒腺體的rhodanase 催化，加上一硫基(sufur)，變成毒性較低的氰硫鹽（Thiocyanate）。氰硫鹽很容易從小便排出，有一小部份的氰化物則以 CO2 及 HCN 的方式從呼吸道排出。
由於是抑制細胞的有氧呼吸，因此，氰化物的毒性是全面性的，身體所有的器官及組織細胞都會受到影響。當然以耗氧量較高的器官受到影響最大。例如：中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統及腎臟。由於其毒性強、發作快，因此，急性氰化物中毒時，只要劑量夠大，病人常瞬間就休克倒地，來不及救治。臨床上有關症狀的描述或其嚴重程度，和治療速度及暴露的量有關。一般口服無機氰化鹽類50 到 200 毫克即可能致命，吸入濃度300 ppm 左右的氰酸氣 5分鐘或 150 ppm 30分鐘內即可斃命。表一內氰酸氣濃度及臨床毒性的相關性，是從多項意外中回推案發當時現場的可能或測得到的濃度。
表一、 空氣中氰酸濃度及觀察到之相關臨床毒性
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濃 度（ppm）
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臨 床 毒 性
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270
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立即死亡
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181
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10分鐘內死亡
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135
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30分鐘內死亡
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110-135
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30-60分鐘內死亡
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45-54
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20-60分鐘內尚無立即之作用
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18-36
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停留數小時有輕微症狀
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10
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可停留8小時而無症狀
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急性中毒症狀 急性氰化物中毒主要造成細胞或組織的缺氧，臨床表現就以缺氧及細胞因缺氧而產生的酸中毒為主，大量暴露時病人可能在幾分鐘甚至幾秒鐘內就不支倒地，甚至死亡。因此，急性氰化物中毒沒有典型的中毒症狀可據以診斷。較低劑量的中毒則可能先從焦慮、胸悶等主要器官的症狀先表現。
由於中毒後細胞進行無氧代謝，細胞內能量不足，ATP/ADP 的比值降低，因此需要能量才能進行的功能會因而停止。例如鈣離子的恆定，由於鈣離子調控失常，可能因而改變腦細胞的電位活動，這可能是氰化物神經毒性產生肌肉震顫及抽搐的極重要原因。
病人在中樞神經系統的症狀表現可能會有昏厥、焦慮、興奮、冒冷汗、頭昏、暈眩、頭痛、昏迷、角弓反張、震顫、抽搐、發燒 (醣化氰化物)、神智不清等症狀乃至死亡。眼底視網膜血管無論動、靜脈皆一樣紅，這是因為氰化物阻斷細胞利用氧氣所造成的現象，這個臨床表徵可以當作氰化物等組織缺氧劑中毒的診斷參考。
呼吸系統的症狀則有氣促、呼吸困難，很快地變成換氣不足乃至停止呼吸，亦可見肺水腫的表現。由於氧氣的利用減少，靜脈血的氧濃度反而上升，不易看到發紺。由於細胞進行無氧代謝，因此臨床上可見到嚴重的酸中毒，主要是乳酸中毒（Lactic acidosis）。
心血管系統則可見暫時性高血壓及反射性心跳緩慢及心率不整，緊接著可見心跳快、血壓降低乃至休克、心跳停止，有時可見不等程度的心率不整。
急性中毒經過急救後可能產生後遺症，主要以神經精神症狀為主，類似一氧化碳中毒的延遲性中樞神經病變，有時會有像帕金森病的症狀，另外心臟可能產生缺氧後的心肌病變。
慢性中毒症狀 因為職業性或環境上的慢性暴露，可能會有呼吸困難、頭痛、頭昏、噁心、嘔吐、聲音沙啞、口腔有杏仁味、眼結膜發炎、心悸、胸痛、體重減輕、無力感、睡眠障礙及心智變化等。在非洲莫三鼻克(Mozambique) 長期食用含氰化物蔬菜、樹薯 (cassava)，發現有週邊神經的去髓鞘作用，而有神經病變及耳聾。東南亞民眾食用樹薯，臨床上也有各種程度不同的帕金森症狀，慢性中毒亦可能產生甲狀腺腫大及輕微的甲狀腺功能異常，也有可能產下低體重的新生兒，在動物實驗上則可見致畸胎症。
實驗室診斷 急性氰化物中毒的診斷主要根據病史及暴露史，在急診或病床邊，沒有任何簡單的試驗或臨床特殊的症狀或徵候，可據以診斷氰化物中毒。氰化物中毒病人急診檢驗最主要的發現是明顯的酸中毒合併異常的乳酸濃度，即病人血液可見顯著的乳酸中毒，這是細胞有氧呼吸受到抑制所導致的結果。也因為細胞無法利用氧氣，因此病人靜脈中的血氧濃度和動脈的血氧差別不大，有所謂”動脈化”的現象，這在眼底動靜脈可以看到都是鮮紅的作為證據。直接檢測氰化物較為不易，不是任何實驗室可以做到。 一般實驗室診斷氰化物中毒可分為直接及間接二部份，直接診斷即檢測全血中氰化物濃度，這可以用色層分析法或氣相層析法來偵測血中氰化物濃度，病人血中氰化物濃度小於 0.2ug/ml者不會產生任何症狀，0.5-1ug/ml 時可能會有心跳快、臉潮紅等症狀，1.0-2.5ug/ml 則可能產生昏睡或躁動，濃度更高則會昏迷不醒，乃至死亡，一般血中濃度超過1ug/ml就可能導致死亡。直接檢測的方法較為複雜，檢測亦耗時、耗力，因此，有些實驗室採取檢測其代謝物的方式來間接診斷。間接診斷為測血中的氰化物代謝物--氰硫鹽（thiocyanate），在體液中氰硫鹽相對於（CN-）的濃度約1000:1，但測得的全血（CN-）及血漿中氰硫鹽之間則沒有很好的相關性。正常血漿中氰硫鹽的濃度可到 10ug/ml，50-200ug/ml時可能會致死。在濃煙吸入的病人，可同時檢測一氧化碳血紅素及血中氰化物的濃度，血液氣體分析若發現持續且原因不明之酸中毒，尤其是乳酸中毒，必須排除氰化物中毒的可能。動脈氧飽和濃度測量 (pulse oxymetry) 則不能用來評估細胞中真正缺氧的情況。
治療方法 在蠻牛事件發生當晚，粉紅色的解毒劑緩緩由靜脈滴入病人體內，約2-3分鐘後，原本深度昏迷，四肢完全不能動的病人，手腳竟然毫無目的地舞動起來，根據藥物治療原則，這事件幾已確定是氰化物搞的鬼。這個幸運救活的病人此時已中毒2個小時了。氰化物ㄧ般毒性劇烈，短時間內中毒病人即可能休克昏迷，大腦缺氧太久再救活的機會不多。這個病人能撐到使用解毒劑，最主要在於醫院對他所給予的各項生命徵象的支持，包括高濃度氧氣的給予。
氰化物中毒尤其是氰酸氣中毒，症狀產生相當快速，病人在幾秒中之內即可能崩潰、休克及死亡。而實驗室的確定診斷必須耗費 3-4 小時以上，因此，診斷氰化物中毒不能依靠實驗室而必須依靠正確且詳細的病史。而治療氰化物中毒則應包括毒物暴露的移除、給予 100% 氧氣、積極的心肺支持治療以及給予解毒劑（表二）。嚴重的氰化物中毒病人只有在儘速給予積極的心肺系統的支持療法才有可能存活。根據動物實驗報告，百分之百氧氣可以在實驗動物使氰化物的LD50從5mg/kg提升至30mg/kg左右。因此，高濃度氧氣給予可以提高組織的供氧，應該可以減緩病人死亡的速度、降低氰化物的毒性。這也是毒蠻牛事件中中毒的病人延遲2小時使用解毒劑仍可存活的原因。
解毒劑的原理在於能將氰酸根離子（CN-）從其結合處移除，即將氰化物離子從細胞色素氧化酶上三價的鐵離子處移除，以恢復電子傳遞鏈的功能，讓細胞進行有氧呼吸。臨床上可以用結合處競爭或螯合方式移除氰酸根離子。首先，使用強氧化劑將血紅素中的二價鐵離子氧化成三價離子，產生變性血紅素血症，大量的三價鐵離子可以和細胞色素氧化酶來競爭結合氰酸根離子。金屬鈷（cobalt）離子或含鈷化合物則被用來螯合氰酸根離子。目前在台灣有的二種解毒劑套組，是臨床上有治療價值、開發成藥物且世界上較常用的，一為包含有亞硝酸及硫代硫酸鈉解毒劑套組，一為單項粉紅色氫氧鈷胺（Hydroxocobalamine）藥劑套組。
產生變性血紅素血症的解毒劑套組一般必需以亞硝酸—硫代硫酸鈉這樣的順序給予，效果較理想。即先產生變性血紅素血症去移除氰酸根離子，再提供硫分子將氰化物減毒。亞硝酸則有二種，其中亞硝酸戊酯（amylnitrite）以吸入方式快速給予，適合病人尚未建立循環輸注管道時使用，可產生5％左右的變性血紅素。亞硝酸鈉則為水溶液靜脈注射，在建立好靜脈輸注管道時使用，可產生8-20％的變性血紅素。因此，在災害現場或救護車上，可先給以亞硝酸戊酯吸入性治療，以爭取時效。但是，在災害現場搶救者必須注意現場空氣中是否仍有大量氰酸氣，以避免中毒；另外，氰酸氣亦可從病人呼吸道呼出，因此救護時最好攜帶正壓氧氣設備及穿戴好個人防護衣物，以避免救護人員受到汙染。
中毒病人若無呼吸應馬上給予插管以輔助呼吸，並由面罩或呼吸設備給予100%的氧氣及吸入解毒劑。病人身上或衣物若沾有氰化物，應儘速脫掉以大量肥皂水及清水沖洗乾淨。假如病人已打好靜脈輸注管道，可以馬上給予亞硝酸鈉 (Sodium Nitrite)。亞硝酸鈉可以快速產生變性血紅素，變性血紅素上的三價鐵離子可以和細胞色素氧化酶上的鐵離子競爭，而將氰酸根離子（CN-）移除，可解氰化物毒變成 cyanomethemoglobin。接著再給第二個解毒劑硫代硫酸鈉 (Thiosulfate)，當作硫基供應者，靠著 Rhodanase將氰化物催化成毒性較低的氰硫鹽，最後再由腎臟排出體外。留下來的變性血紅素則靠著血液中的還原酶系統，還原成正常的血紅素。
由於必須形成變性血紅素血症才能解毒，過高的變性血紅素血症也會造成組織的缺氧，惡化氰化物中毒的情況。因此，在給于亞硝酸之後1小時必需追蹤病人血液的變性血紅素的濃度，病人血液中的變性血紅素的濃度不能超過 20%。若變性血紅素濃度過高，臨床上會有發疳（cyanosis）及組織缺氧症狀，嚴重個案可以用甲基藍（Methylene blue）治療或以高壓氧及換血治療。為避免變性血紅素濃度太高，在兒童及貧血病人使用亞硝酸必須根據病人血色素來校正劑量，校正方式如表三。以形成變性血紅素血症的方式解氰化物毒另有一缺點，即亞硝酸會造成血管擴張，降低血壓，使病人原先不穩定的生命徵象更為惡化。當有上述情形宜減緩靜脈輸注速度或減少使用劑量。病人的酸中毒亦應以碳酸氫鈉矯正，並加強監控心率或可能的肺水腫。
濃煙吸入的氰化物中毒因合併有一氧化碳中毒（COHb 30% 以上），給予亞硝酸治療會使血紅素變成變性血紅素，可能使血紅素攜帶氧氣能力更差，造成更嚴重的缺氧及中毒症狀，可以只給予硫代硫酸鈉注射及開始給予高壓氧治療。因此，濃煙吸入引起的氰化物中毒最好的治療藥物是給予100% 氧氣合併靜脈注射硫代硫酸鈉或氫氧鈷胺。
氫氧鈷胺是另一個常用的解毒劑，它是維他命B12 的前驅物質。氫氧鈷胺必須靜脈注射給予，因此，使用時效上可能會稍有延遲，尤其是災害現場嚴重中毒、休克病人，他們周邊靜脈扁縮不易施打。不過，已有靜脈注射管道的病人則適合使用此藥使用劑量為2.5-5.0公克。因為氢氧鈷胺不會產生變性血紅素，也不會造成低血壓，只有少部份的病例因為過敏，會產生蕁痲疹（urticaria）。還有，病人的皮膚會呈粉紅色，小便會呈深紅色，不過這些對病人是無害的。氫氧鈷胺的解毒機轉是其直接和氰酸根離子結合形成氰鈷胺（維他命B12），而讓細胞電子傳遞鏈恢復有氧呼吸。
高壓氧治療理論上比 100% 氧氣理想，在濃煙吸入的個案證明治療效果較佳，在治療過程中可以抽血測全血的氰化物濃度，但由於中毒症狀產生快速，必須先給予治療，整個急診治療的指引摘要在表二。
預防勝於治療，環境中不管是工廠或食物、飲水，必須小心規範、防備可能的氰化物外洩。在台灣，電鍍廠是一大可能來源，含氰化物金屬的電鍍液混合酸液即易產生氰酸氣，必須特別小心。當然走私進口或毒魚用的氰化鉀或氰化鈉更是民眾健康上的一大威脅，像這一次的”毒蠻牛中毒”事件即是，這有待政府主管機關及民眾嚴格管理及把關。
表二、氰化物中毒：緊急處理指引
支持性療法
維護呼吸道通暢及給予 100% 氧氣。
建立靜脈注射管道
升壓劑或輸注，治療低血壓
根據血中氣體分析，給予 NaHCO3
解毒劑
1. 變性血紅素生成劑
Amyl nitrite：將瓶擠破，讓病人吸黃色氣體或置於 ambu bag 內協助
壓入，可以每30秒和100%氧氣交替使用，直到靜脈輸
注建立好為止。
壓入，可以每30秒和100%氧氣交替使用，直到靜脈輸
注建立好為止。
亞硝酸鈉輸注：3% 的溶液 2.5 ml/min
小兒劑量：0.33 ml/Kg 或 10 mg/Kg，最高 10 ml
成人劑量：10 ml（300 mg），貧血嚴重者必須減量
***注意：監控病人血壓，必要時給升壓劑或者降低輸注速度注射完後
30 分鐘測血液變性血紅素濃度
30 分鐘測血液變性血紅素濃度
硫代硫酸鈉（Na2S2O3）：以 25% 溶液接著注射
小兒劑量：1.65 ml/Kg，最高 50 ml
成人劑量：50 ml（12.5 gm）
2. 氫氧鈷胺（Hydroxocobalamine）
劑量：2.5-5.0 gm
袪除毒物污染
皮膚：小心除去衣物，沖洗皮膚
口服：以大號 orogastric tube 沖洗及給活性碳
實驗室檢查
動脈氣體分析，乳酸濃度
中心靜脈血氣體分析
電解質及血糖、血漿或全血氰化物濃度（確認診斷用）
表三 依病人(兒童)血色素濃度校正亞硝酸鈉劑量(Berlin CM, Pediatrics 1976;46:793-6)
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血色素(g)
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亞硝酸鈉劑量(mg/kg)
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3%亞硝酸鈉溶液劑量(ml/kg)
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7
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5.8
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0.19
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8
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6.6
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0.22
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9
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7.5
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0.25
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10
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8.3
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0.27
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11
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9.1
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0.30
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12
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10
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0.33
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13
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10.8
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0.36
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14
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11.6
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0.39
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本院毒物科24小時諮詢專線：04-22333916
